La palabra NIHCOLE no es el apodo cariñoso de una magnífica actriz de cine, la conocida Nicole Kidman, nacida en Honolulu, Hawái, y criada en Australia, nacionalidad de origen de sus padres, que nos ha regalado preciosas películas con magníficas interpretaciones, como “Batman forever”, “El pacificador”, “Prácticamente magia”, o “Eyes Wide Shut”.
Hasta hace unos años sabíamos que en torno al 3% de nuestro ADN es realmente codificante y se traduce en proteínas, al tiempo que fuimos descubriendo que el otro 97% no codificante, los intrones, “junk DNA”, estaba formado por largas cadenas de secuencias de bases que se repetían en una longitud variable, algunos como posibles pseudogenes, con funciones poco o nada conocidas. La incorporación de nuevas técnicas de secuenciación y la llegada de las PCR, gracias a Mullis, facilitaron diferenciar dentro de ese ADN “basura” (término que no tardará en cambiarse), satélites, minisatélites o microsatélites, dependiendo de la longitud de la unidad repetida, conocimientos que han permitido marcar un antes y un después en el uso de marcadores genéticos que nos siguen ayudando cada día en la genética molecular.
Como era de esperar, y como bien decía Jacques Monod, Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1965: “lo que ocurre en las bacterias ocurre en el elefante”, y por qué hago esta reflexión; todos conocemos que nuestro querido Martinez Mujica, el primero en sentar las bases de una edición genética, sistema que más tarde supuso el Nobel en 2020 a Doudna y Charpentier. Pues bien, Francis ya observó que las bacterias contenían unas repeticiones palindrómicas que resultaron ser esenciales para la supervivencia de estos eucariotas actuando como un sistema inmune de reconocimiento vírico. Hoy, gracias a la transcriptómica ya se pueden mapear los ARNs que se producen en las células, y de todo el ARN que se transcribe del ADN, el ARNm solo es el 2%, el 90% restante es un ARN no codificante que incluye además del ARNt, ARNr y el miARN, un mundo nuevo que nos ofrecen los ARNlnc, ARN no codificantes de cadena larga, entre ellos nuestra actriz NIHCOLE.
Vértigo en ciencia es lo que se siente cuando alguien mira hacia la cima de una montaña cuyo final no conoce. Llevamos años manejando la cifra de 20.000 genes humanos como responsables de la codificación de proteínas (los que verdaderamente se transcriben en ARNm), pero al levantar la vista vemos ahora que al menos tenemos 50.000 genes más que producen ARNlnc, por lo que el camino que nos queda es mayor que el que ya hemos recorrido.
Aunque el debate científico sobre lo que es “ADN basura” y lo que no es, sigue abierto, lo cierto es que contenedor de “ADN basura” se está aligerando, y el pool de “ARNlnc” nos está descubriendo y adentrando en la propia complejidad evolutiva, ya que el número de “ARNlnc” aumenta desde las bacterias a los primates, y se postula que puede tener su origen en una infección masiva por retrovirus, que como sabemos rompen el dogma clásico de la genética, al poder generar ADN a partir de ARN gracias a las transcriptasa inversa.
Por tanto, Jacques Monod, tenía razón, lo que pasa en las bacterias pasa en los elefantes, y nuestro ADN como el bacteriano, puede contener secuencias de virus que se han ido modificando por la evolución, lo que ha facilitado la teoría de “same brick, different building”, que establece que la parte conservada de nuestro ADN, la que se traduce en proteínas es muy semejante en todas las especies, cómo se ponen los ladrillos es lo que va a marcar la diferencia, y en este caso los arquitectos moleculares pueden ser los “ARNlnc”, que se localizan preferentemente en el núcleo, a diferencia del resto de ARNs que tienen ejercen su actividad en el citoplasma.
Los estudios transcriptómicos no enseñan que estos “ARNlnc” son excelentes reguladores de la expresión génica y además son específicos de tejido, lo que facilitan que ese ecosistema celular específico comparta un sistema de regulación propio, lo que abre una nueva causa, como diría un magistrado, en el mundo de la epigenética.
Pero volvamos a hablar de NIHCOLE, un “ARNlnc” que es brillante en una función, la reparación del ADN, hasta el punto de que apenas se detecta en células sanas, pero si muestra elevados niveles en diferentes tumores, siendo el hepatocarcinoma, no el único, pero si el tipo de tumor donde más se ha estudiado, ofreciendo peor pronóstico en aquellos pacientes con niveles más elevados. NIHCOLE actúa, en este caso no interpreta, como una gran grapa molecular que une las cadenas de ADN rotas, facilitando por tanto la actividad celular, particularmente la tumoral.
Otra sorpresa que nos ha dado este “ARNlnc” que siempre se ha tratado de no codificante, es que en algunos de ellos y en algunas ocasiones se traducen, generando un nuevo actor en esta apasionante película que es más real que la propia ciencia ficción, y esta traducción se muestra en micro-proteínas (miP), hasta hace poco casi desconocidas y que se fragmentan en péptidos que en algunos casos se ligan como epítopos (“ligandoma”) al Complejo General de Histocompatibilidad (“CMH”), afectando al reconocimiento de las células por parte del sistema inmune.
Esta sorpresa es un bombazo en la lucha contra el cáncer. Las células cancerosas están sometidas a un estrés continuo, demandan nutrientes por su alta tasa de división, particularmente glucosa, se tienen que ocultar al sistema inmune para evitar ser eliminadas, o tienen que reparar su ADN por los efectos de la quimio y/o de la radioterapia, viven en un sistema entrópico. Su lucha por sobrevivir las lleva a evolucionar y adaptarse usando su genoma, y entre las herramientas con las que cuentan están esos “ARNlnc” de los que cada día sabemos más. NIHCOLE al expresarse facilita las ventajas adaptativas en las células tumorales, pero podemos utilizar las micro-proteínas que producen y se unen al Complejo General de Histocompatibilidad, para detectar esas cadenas peptídicas en la superficie de las células tumorales, que ya se utilizan como dianas terapéuticas en los tratamientos inmunológicos contra el cáncer, y que puede abrir la puerta a vacunas que nos ayuden a combatir esta enfermedad que no podemos erradicar pero en unas décadas podremos controlar.